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Appelée Éditions Denoël et Steele pendant ses premières années, la maison d'édition connaît son premier succès avec la publication en 1932 de Voyage au bout de la nuit de Louis-Ferdinand Céline. Recalé par le jury du prix Goncourt alors qu'il était pressenti parmi les favoris, ce roman obtient toutefois le prix Renaudot.

Le 1er avril 1932, Béatrice Hirshon, mère de Bernard Steele, entre dans le capital de la société. Le 30 décembre 1936, la raison sociale devient « Éditions Denoël », Robert ayant racheté les parts de ses associés américains.

En 1933 Denoël & Steele publie Le Fascisme, doctrine, institutions de Benito Mussolini. En 1934, Denoël édite Les Cloches de Bâle de Louis Aragon, Héliogabale ou l'anarchiste couronné d'Antonin Artaud et, en 1936, Mort à crédit de Céline, ainsi que ses virulents pamphlets, notamment Bagatelles pour un massacre (1937) et L'École des cadavres (1938). À cette époque, Denoël peut être considérée comme atypique et ambiguë au regard de la diversité du choix de ses publications : jusqu'en mai 1940 par exemple, elle publie un magazine politique anti-allemand, Notre Combat et, durant la même période, les pamphlets antisémites de Louis-Ferdinand Céline et Lucien Rebatet.

Le fondateur, Robert Denoël, est assassiné en décembre 1945 dans des circonstances restées mystérieuses. Entre temps, la direction avait été assurée par Maximilien Vox. Par la suite, Jeanne Loviton devint propriétaire du fonds et c'est elle qui revendit la maison Denoël à Gaston Gallimard.

En 1954, les éditions Denoël crée la collection Présence du futur dédiée à la publication d'ouvrages de science-fiction, éditant des livres au format classique puis bientôt uniquement au format poche. En 1989, une collection dédiée aux ouvrages de fantastique au format poche est créée : Présence du fantastique. Enfin, en 1991, est créée la collection Présences, dédiée aux ouvrages relevant de la science-fiction, cette fois au format traditionnel.

Les Éditions Denoël publient aujourd'hui une centaine de titres par an, répartis dans différentes collections couvrant notamment les domaines de la fiction française et étrangère, des documents d'enquête et de témoignage, des essais, et de la bande dessinée.

En 1999, les Éditions Denoël créent la collection d'imaginaire (fantasy, science-fiction et fantastique) Lunes d'encre, dont la direction est confiée à Gilles Dumay.

En 2003, Denoël se dote de la collection Denoël Graphic, vouée à la narration graphique et à l'exploration des frontières entre le roman et la BD. La collection créée et dirigée par Jean-Luc Fromental compte actuellement une quarantaine de titres.

Depuis 2006, le directeur des éditions, Olivier Rubinstein a lancé avec la société des auteurs Meilleur des mondes une revue éponyme qui entend se faire une place dans le débat intellectuel français et international.

En juin 2011, Olivier Rubinstein démissionne de sa fonction de directeur des éditions, pour devenir conseiller culturel et directeur de l'Institut français de Tel-Aviv. Béatrice Duval est nommée par Antoine Gallimard en novembre 2011 pour lui succéder.